Человек против рака: осознанность без иллюзий - стр. 2

фосфорилирование, подавляет ангиогенез и АТФ-связывающие кассетные транспортеры, которые выводят многие лекарственные средства из клетки, способствуя тем самым развитию химиорезистентности.

Не случайно бромпируват образно называют «троянским конем»

для раковой клетки, которая принимает это бромпируват за полезное для ее питания вещество, а в действительности получает молекулу, вызывающую ее гибель. В присутствии бромпирувата опухолевые клетки погибают, в то время как нормальные клетки остаются непо-

врежденными. Это происходит из-за того, что, в отличие от опухолевых клеток, нормальные клетки не имеют на своей поверхности значительного количества переносчиков монокар-

боновых кислот.

Еще один ингибитор гексокиназы-2 – лонидамид (производное индазол-3-карбоновой кислоты) – также замедляет опухолевый рост, снижая потребление кислорода и образование лактата. Кроме того, лонидамид ингибирует мембранные переносчики

монокарбоновых кислот, что предотвращает экспорт лактата из клетки.

Логичным подходом к блокировке гликолиза является ингибирование конечного фермента анаэробного гликолиза – лактатдегидрогеназы (ЛДГ). Вещество оксамат, структурный аналог пирувата, резко снижает скорость гликолиза и подавляет рост опухолевых клеток. К сожалению, оксамат характеризуется низким уровнем поступления в клетки и, как следствие, ингибирует пролиферацию раковых клеток только в очень высоких концентрациях.

Применение более нового синтезированного ингибитора ЛДГ,

галлофлавина, показало, что он обладает выраженной противоопухолевый активностью в культуре опухолевых клеток молочной железы. Другая «новинка» – альфа-циано-4-гидроксициннамат (производное коричной кислоты), – ингибируя трансмембранный транспорт лактата, также тормозит гликолиз и пролиферацию глиобластомных клеток.

Интересной и перспективной представляется и попытка нейтрализации низкого рН опухолевого микроокружения посредством

применения бикарбоната с целью снижения инвазивности опухолей и минимизации возможности метастазирования. Это, возможно, позволит замедлить пролиферацию клеток злокачественных опухолей посредством изменения рН опухолевого микроокружения путем воздействия на активность и/или число мембранных переносчиков бикарбоната и мембранных карбоангидраз.

Так как гликолиз зависит от трансмембранного транспорта глюкозы в клетки, ингибирование мембранных переносчиков глюкозы (ГЛЮТ) является еще одним способом угнетения гликолиза. По крайней мере, флоретин, ингибитор ГЛЮТ-1, индуцирует апоптоз опухолевых клеток в условиях in vitro.

Очередная попытка подавить гликолиз сводится к воздействию на пируватдегидрогеназный ферментативный комплекс (ПДГ), от активности которого зависит судьба пирувата (либо превращение его

в ацетил-КоА, либо восстановление пирувата в лактат). Киназа пируватдегидрогеназного ферментативного комплекса фосфорилирует и тем самым ингибирует работу этого ферментативного комплекса. Ингибитор киназы ПДГ, дихлороацетат, используется для лечения лактат-ацидоза, повышая образование из пирувата ацетил-КоА, который поступает в цикл Кребса. Тем самым обеспечивается переключение энергетического метаболизма от

гликолиза к окислительному фосфорилированию. Не удивительно, что дихлороацетат угнетает пролиферацию раковых клеток и повышает их гибель путем апоптоза.